胆汁淤积在原发性干燥综合征中的意义

胆汁淤积在原发性干燥综合征中的意义张乃峥张文李小峰林进曾学军察其临床表现、病程、实验室检查、转归有无异同。胆汁淤积标准定为血总胆红素（TBil）、碱性磷酸酶（ALP）、！-谷氨酰转移酶（！-GT）至少两项较正常增高1倍以上。结果AMA（+）组（46例）与AMA（-）组（35例）比较，在性别、年龄、血，丑（1、人报道pSS肝受损的30例中，血总胆红素（TBil）、丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）及谷氨酰转移酶（！-GT）增高者，分别占47、97、37和27，显然相当大一部分患者有胆汁淤积。张姐等报道37例原发性胆汁肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）皆有胆汁淤积，其中17例（46M）同时有干燥综合征（Sj8gren\"ssyndrome，SS），符合哥本哈根标准，且4例合并肾小管酸中毒。这些病例究竟全为PBC，或含pSS所致胆管炎引起之胆汁淤积，值得进一步探讨。本研究为一前瞻性观察性研究，希冀对胆汁淤积发生于pSS的意义及与PBC的关联作进一步的探讨。
1资料与方法1.1病例选择：全部病例为前瞻性自1997年1月至2003年4月收集的病例，并进行随诊追查。病例总数81例，其中女性60例，男性21例，年龄30~68岁，年龄>40岁者69例。按抗线粒体抗体（AMA）（+）及AMA（-）分为两组，比较其临床表现、病程、实验室检查、转归有无差别。
1.2SS的诊断标准：全部病例皆符合SS的哥本哈根分类标准，即口腔及眼至少2项客观检查示有干燥症表现存在。全部病例皆进行了抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、抗SSA及抗SSB抗体检查。48例抗SSA和/或抗SSB阳性，故同时符合美国一欧洲合议的标准3+12例作了唇黏膜活检，皆报告有较多单核细胞浸润，有的呈灶性，但因报告皆未按4mm2计算灶数，故未纳人诊断考虑中。
1.3胆汁淤积诊断标准：患者查血TBil、ALP及！-GT，3项中至少2项较正常值高1倍以上者，诊为有胆汁淤积。
1.4实验方法：AMA采用间接免疫荧光法检测，滴度！180判断为阳性4.AMA-抗M2亚型采用酶联免疫吸附试验（ELISA），以德国Euroimun公司试剂盒检测。
2结果2.1临床表现：来诊情况可分为3类：①因在外查有“肝功能异常”诊为病毒性肝炎，久经治疗不愈，或终认为非病毒性肝炎所能解释故而来诊，含自传染病院转诊病例；②因有口干、眼干等症状或因查血ANA和/或RF阳性而来诊，经进一步检查发现有胆汁淤积并确诊为SS；③因查血AMA抗体阳性加以存在胆汁淤积而诊为PBC者，来诊希能明确病因。
上述3种情况可相互重叠。患者病程差异很大，例如肝功能异常病程短则数月，长则称达20年。SS症状亦然，如1例严重龋齿，全口牙脱落已15年，而发现口干及黄疸只近5年；又如1例腮腺反复肿大史7年，经唇黏膜活检大量淋巴细胞浸润，口眼干燥客观检查皆阳性，后经检查发现有胆汁淤积难以肯定始于何时。全部病例一般情况皆较良好，食欲稍有影响，除乏力40例（56M）、瘙痒11例（15）、腹胀15例（21）外，无一例示有肝功能衰竭现象。1例（本院职工家属）查出SS及胆汁淤积已10年，竟称毫无不适。体征：肝大34例（42），脾大21例（26），但肝脾大程度皆不突出。2例肝B超检查及食管钡餐造影示肝硬化存在，肝脾大肋缘下3cm，巩膜黄染明显，但无腹腔积液，无腹壁静脉曲张，无肝掌、蜘蛛痣等体征。
2.2实验室检查：全部病例进行了AMA及其抗M2亚型抗体检查，阳性者46例，阴性者35例，并按此分为两组，实验室检查的改变见表1. 2.3合并疾病：全部病例皆排除了甲、乙、丙、丁型病毒性肝炎及可能引起口眼干燥的其他情况，无其他结缔组织疾病并存，亦无在PBC中常并存的慢性淋巴细胞性甲状腺炎等疾病。14例AMA（-）SS中3例核周型抗中性粒细胞胞质抗体（pANCA）阳性，2例行逆行胆管造影皆示有硬化性胆管炎存在。AMA（+）及AMA（-）组各有肾小管酸中毒周期性麻痹1例。
表1 SS伴发胆汁淤积81例的临床表现及实验室检查项目例数男女年龄>40岁（确诊时）可溯及的肝病史和/或胆汁淤积史可溯及猖獗龋反复腮腺肿大或已确诊为SS史肝肿大脾肿大高IgR，IgM皆升高高抗着丝点抗体（+）高注：两组各项阳性例数比较，除pANCA（<0.05外皆无统计学意义2.4肝穿刺病理：19例作了肝活体组织检查，AMA阳性者9例，AMA阴性者10例。除1例因未能见到足够的汇管区难作结论外，余18例皆示汇管区有病理改变。
肝穿刺活检：AMA阴性组9例（1例未见足够汇管区）；汇管区单核细胞或多核细胞浸润轻度4例，中度4例；胆管壁增厚5例；胆管上皮坏死3例；胆管减少2例；汇管区纤维化1例；肝细胞碎屑样坏死2例；灶性坏死1例；肝小叶界板破坏1例。AMA阳性组10例；汇管区单核细胞或多核细胞浸润轻度4例，中度6例；胆管壁增厚6例；胆管上皮坏死4例；胆管减少1例；汇管区纤维化2例；肝细胞碎屑样坏死2例；灶性坏死3例；肝小叶界板破坏1例。2.5治疗及随访：全部病例诊断后皆予熊去氧胆酸（12~15mg/kg）+泼尼松（30mg/d）+硫唑嘌呤（100mg/d）治疗。泼尼松服1个月后渐减量（每2周减熊去氧胆酸+硫唑嘌呤治疗半年以上胆汁淤积无改善者加服甲氨蝶呤（7.55mg/周）继续观察。本研究自1997年开始积累病例，随访0.5年，胆汁淤积20例减轻，余波动于原水平，无一例完全恢复正常，无一例病情加重，无一例出现因肝硬化肝功能衰竭。
肾小管酸中毒及周期性麻痹2例如上治疗后亦无大改变，仍需长期补钾。
3讨论3.1关于PBC：PBC被认为在中国少见。本研究抗M2及AMA阳性病例是否皆为PBC，由下述几点看似有商榷余地。
由流行病学角度看，美国报告PBC患病率为2.3（有症状者）~14.4（含无症状者yi0万人（5），国内过去很少报告，近年报告逐渐增多。增多原因是查血抗M2及AMA逐渐增多，另外人们对SS认识上的改变，也可能是一因素。SS过去认为是罕见病，而实为一多见病（国内患病率按哥本哈根标准为0.77L，居结缔组织病首位）。如肾小管酸中毒，过去很多病例长期认为原因不明，后明确至少半数为pSS所致。
PBC国外报告生存期总的为12年，如自出现症状后计，平均为6年！7\"，而本研究病例肝功能异常6年以上者10例，其中1例10年，另1例达20年，且皆有某些症状，但迄今生存良好。似与国外上述报告有异。
PBC免疫球蛋白增高据国外报告以IgM为主，而本研究46例中单独IgA增高者14例（高达40.1g/L），单独IgM增高者只有5例，余为复合增高，与SS的免疫球蛋白增高更相似。
PBC抗着丝点抗体可呈阳性，本研究SS中AMA阳性组抗着丝点抗体阳性率为22（10/46），AMA阴性组为28（9/35），两组差异无显著性。两组中皆无一例有可疑硬皮病或CREST综合征，说明此抗体阳性不能全由PBC解释。这与唐福林等！8\"报道71例该抗体阳性者中，37例为硬皮病居首位，10例为SS居次位，只1例为PBC相吻合。
由起病症状先后次序看，不少病例先有SS症状，后有胆汁淤积，如1例全口牙脱落10年，口干史5年，而“肝功能异常”只近2年；另1例口眼干燥20年，“肝功能异常”也20年，而查出有胆汁淤积只近2年。这类病人究竟为SS与PBC并存或先有SS，而全病程皆以SS解释之，很难断言，但后者可能性似更大些。
PBC记载常伴有其他自身免疫病如甲状腺炎、硬皮病、CREST综合征、类风湿关节炎（RA），系统性红斑狼疮（SLE）等，而本研究AMA及抗M2（+）SS组无一例有之。\"例合并有肾小管酸中毒（血钾综上所述，SS+胆汁淤积+AMA（+）患者可有3种可能：①PBC与pSS两病并存；②PBC并有继发SS；③全为pSS胆管炎的表现。三者各占多大比重很难断言，但估计第③项可能占多数。本研究AMA阴性组的多方面表现与AMA（+）组基本相似，似支持这一想法。AMA（-）组虽不能完全除外PBC，即所谓的*AMA（-）PBC*，但只能是很少数，故仍可作为AMA（+）组的对照。鉴别PBC与pSS胆管炎单根据临床表现不无困难，解决此问题有赖于深人的免疫学研究，如Whittingham等报告抗小核糖核蛋白抗体只在SS中阳性而于PBC则为阴性，以及PBC与pSS中的抗SSA/SSB抗体所针对的表位是否不同报道“迄今没有肯定的证据证明PBC是由于免疫介导的损伤作用于原发部位、肝内胆管。现在未能解答的重要问题是胆管的损伤是一原发的自身免疫事件，抑或炎症反应是继发于其他机制引起的胆管损伤”。pSS很可能即属于后一情况，不能认为PBC中的SS皆是继发的SS或无pSS表现。
3.2关于自身免疫性胆管炎：Czaja等报道20例自身免疫性胆管炎经前瞻性研究，认为“自身免疫性胆管炎不能认为是与*AMA（-）PBC*的同义词，它可能是很多肯定自身免疫病的变异表达，由一种自身免疫病转化为另一种自身免疫病，或为一独立自身免疫病具有不同的临床表现”。本研究亦为前瞻性研究，可排除回顾性研究的一些偏倚（bias）。我们同意Czaja等！<4\"的意见，显然SS即是自身免疫性胆管炎病因之一。这也与Moutwopou1ow称SS为自身免疫性上皮炎（胆管上皮受损）概念一致。自身免疫性胆管炎一词过于泛泛，可包括多种不同情况。为更明确表达含义，本研究多数病例似应称为原发性干燥综合征胆管炎更为恰当。这尤如临床工作者熟知的SLE中的狼疮肾炎（LN）?样。pSS胆管炎抗M2及AMA可呈阴性亦可呈阳性。
3.3关于肝活体组织检查及自身免疫性肝炎：Hubwcher在其肝脏的组织学评价的文章中言及：段在肝内分布很不均“，”细针活检取得的组织有时不包括有助诊断病变部分，因此，如果没有详细的临床资料，病理学家只能就肝损伤的一般类型作出大致的描述“，”遇到疑难病例时，病理学家应和内科医生进行讨论，这样有助于活检结果的评估。把活检报告看做是类似于血清转氨酶水平那样的结果，是不合适的，必须在临床实践中坚决摒弃“。本研究患者19例作了肝穿刺并非一开始皆关注汇管区改变，经向病理医生详细介绍临床资料后，经复查才如目前报告所述，但仍有1例因看到的汇管区不多而难下结论。事实上，未与病理科协商前，19例中8例初因见有肝灶性或虫蚀样坏死（piecemealnecrosis）而诊为肝炎或慢性活动性肝炎（相当于自身免疫性肝炎I型）。与病理科合作研究后汇管区改变亦很明显，完全符合胆管炎改变。pSS胆管炎（PBC亦同）亦可发生汇管区炎性细胞向汇管区周围肝小叶界板及肝实质侵犯，现病理学称之为”交界性肝炎“（interfacehepatitiw）。虫蚀样肝实质坏死非自身免疫性肝炎（I型）所独具的特征。由临床看，按国际自身免疫性肝炎I型分类标准计分法，本研究患者皆有胆汁淤积或AMA（+），显然很不支持；其余如女性多见，丙种球蛋白或Ig<增加，以及ANA（+）或RF（+）皆乃SS常见的表现，不足以计人自身免疫性肝炎I型分类计分中，且81例中只6例抗平滑肌抗体阳性亦不支持。
3.4关于硬化性胆管炎：本研究35例AMA阴性SS中14例作了抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）检查，3例pANCA阳性，其中2例作了逆行胆管造影皆q有硬化性胆管炎（sclerosingcholangitis）。与原发性硬化性胆管炎有关的疾病除炎性肠病外，尚有腹膜后纤维化症、胰腺外分泌不足、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺病及脂肪泻，本研究2例皆无此类疾病。2例皆女性，黄疸史至少2年，1例抗着丝点抗体强阳性但无硬皮病及CREST综合征。此2例究系原发性（原因不明）或亦为由pSS引起尚难作定论。按Moutsopoulos认为的SS是自身免疫性上皮炎概念，SS既可引起肝内胆管上皮炎症，亦完全有可能引起肝外胆管上皮炎症。硬化性胆管炎是一罕见病，国外报道患病率为1~6A0万人，而本研究14例AMA（-）并有胆汁淤积的SS中即发现2例，不能不考虑到此两病的相关性。Lee等（17）报道原发性硬化性胆管炎占美国行肝移植指征的第4位，且除引起肝硬化肝功能衰竭外，高达20P患者发生胆管癌。考虑此不良后果，今后pSS胆管炎伴胆汁淤积者，无论AMA阳性与否，应更多行pANCA及胆管逆行造影检查。
3.5治疗：本研究患者经熊去氧胆酸+泼尼松+免疫抑制剂治疗，虽对胆汁淤积有所减轻但随访后胆汁淤积难以完全消退。这或与pSS引起的肾小管酸中毒周期性麻痹一样，一旦发生低钾现象，以上相似治疗很难治愈，患者需长期服钾。尽管如此，总的看患者情况皆尚保持良好，无发生肝功能衰竭需行肝移植者。上述治疗能否起到阻抑病情进展效果，有待更多病例远期随访。本研究1例已随访6年，情况维持良好。对有硬化性胆管炎者更应行免疫抑制治疗以防不良后果发生，必要时行手术治疗。