冷冻干燥工艺的原理及应用

1冷冻干燥原理物质中所含水分以两种方式存在：（1）游离水即机械结合水和物化结合水*（2）结构水，即以化学结合方式存在于物料的组织中。冷冻干燥主要是升华游离水，而不是结构水。升华游离水是先将它冻结成冰，然后在真空中加热升华。是水的三相图，OA是水和水蒸汽的平衡曲线，OC是冰和水蒸汽的平衡曲线，OB是冰和水的平衡曲线。当压力增加时，冰的熔点降低。0是三相平衡点，表示在这个温度和压力时，冰、水、汽三相同时共存。此时它的温度是0.0098.（近似0.01.），压强为610.5Pa.显然，当压强低于610.5Pa时，不管温度如何变化，只有固态和气态。压力和温度低于三相点时，物质可由固相不经液相直接变为气相，这个过程即为升华。例如将-40.冰面上的压力降低到1.33Pa，则水即从固态的冰直接变为水蒸汽。同理，如将-40 7的冰在13.33Pa时加热到-20.，也能发生升华现象。
所以在此条件下升高温度或降低压力都可打破两相平衡，使整个系统朝着冰转变为水蒸汽的方向进行，冷冻干燥就是根据这个原理，使冰不断变成水蒸汽，将水蒸汽抽走后达到干燥的目的。
邓凯顺（1972-），男，工程师，主要从事药品生产与2冻干产品的配方研究对于给定某一物质时，首先应了解其结构与特点，测定其共晶点温度，这一温度可以根据产品在预冻干过程中电阻变化率来确定，或者采用热分析法通过绘制冷却曲线来确定，然后根据共晶温度判断是否需要加入添加剂（包括赋形剂、稳定剂等），如果需要加添加剂，考虑加入何种物质和加入量。冻干后，进行外观、水分等项目观察与测定，逐渐修改处方和重复试验，至指标相似或相同为止。设计方法如所示：冻干工艺确定流程冷冻干燥工艺3.1产品的预冻预冻必须在升华干燥前把所有产品冻实。预冻温度低于共晶点107左右即可，对于无条件检测共研究工作。熔点的企业可将低温度定为-35 7左右，预冻时冻于样品*<*测共晶点确定工艺间一般在2*4h之间。
这一阶段要考虑到冻干产品的质量和冻干的经济性，需要对降温速率进行控制，因为产品冻干后的外观与预冻过程中降温快慢有关。如慢冻后晶格较大，冰晶呈六角对称型，有利于提高冻干效率；而速冻则呈树枝不规则成型或呈球型，间隙小，升华时阻力大，不利于冻干。因此这一阶段所形成的晶型结构要合理，易升华，并且确保冷冻的产品温度在共熔点温度以下，产品完全冻实，否则真空升华时，会发生沸腾或鼓泡现象。例如氨苄西林钠和哌拉西林较易干燥，要满足质量要求，装料后要快速降至共熔点以下温度冻结；头孢唑林钠、头孢哌酮钠晶型小，干燥较为困难，由于冻结时结晶较快，晶型小，干燥过程粉子易爆起，使干燥时间延长，不仅造成产品中白点增多，且浪费能源。
.2升华干燥升华干燥，即阶段干燥。升华前必须在30min内使冷凝器温度达到-40 -以下一般在-50-为经济）。开启真空泵，然后将冻干箱与冷凝器之间的大蝶阀缓缓打开，待冻干箱内真空度达到10Pa左右转入加热升华干燥。真空度太低会影响升华速率，一般可控制在20*40Pa.开启油加热器，后开循环油泵，使油液在搁板内循环加热。
这一阶段要注意：产品冷冻的温度应低于产品共晶点温度并确保产品冻牢。超过共晶点，将会造成融化降解，色级加深，含量减低，如氨苄西林钠在冻干过程的主干燥阶段一直保持低温状态，二期干燥阶段由于真空度降低，可升高搁板温度使产品温度升高，但必须低于其崩解温度，这样有利于减低残留的少量水分。
3.3解析干燥解析干燥，即第二阶段干燥。该阶段的干燥温度上升到设定的高温度，各板层制品温度达到加热高温度，其曲线基本一致，继续保温干燥一段时间，干燥过程即可结束。冻干结束时，以冻干箱内真空度变化幅度，决定产品水分的高低，找出压力升高值和水分的对应关系，即可自动控制产品水分达到要求。若选用冻干机一定，冻干不同产品设定的压力升值相同，产品的水分不同；同一产品加入的料液量不同，要想使产品水分控制相同，压力升值不同。
4冻干曲线冻干曲线是冻干箱板温与时间之间的关系曲线。一般以温度为纵座标，时间为横座标，还可以有产品温度、冷凝器温度、真空度曲线。根据冻干产品的不同性质、冻干机的不同性能，制订出适宜的冻干曲线，它不仅是手工操作冻干机的依据，而且也是全自动控制冻干机操作的依据。
假定某种冻干产品共晶点为-15-，周期为24h，其冻干曲线示意图如所示。
冻干曲线示意图①预冻阶段；②阶段干燥；④第二阶段干燥；⑤保温阶段（可耐温度）奚念朱。药剂学。北京：人民卫生出版社，1994.李云飞，王成芝。在真空冷冻干燥中冻结温度的测定与分析。低温郭玺权，李宁，陈宁。冻干制剂工艺的探索。药学进展，1999，