过滤洗涤干燥三合一机头孢原料药粉体的制备提纯方法

头孢地嗪钠为德国赫斯特公司和法国罗素公司共同开发，于1994年推向*市场，头孢地嗪钠的抗菌谱广，并能增强人体的免疫功能，对肺炎链球菌、链球菌属、克雷白氏菌、普通变形杆菌、奈瑟氏淋球菌、沙门氏菌属、耐瑟氏脑膜炎双球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌及棒状杆菌等均具有较好地抑制作用。但是，头孢地嗪酸作为合成头孢地嗪钠的关键中间体，在现有技术中，市场上销售的头孢地嗪酸产品的纯度不够高，对其下游产品头孢地嗪钠的纯度有一定的影响，无法满足生产头孢地嗪钠厂家的需求，因此，有必要针对其提纯方法进行进一步的研究。

目前，高纯度头孢菌素类原料药头孢地嗪钠的制备方法一般采用溶媒法工艺，具体步骤为： (1) 将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，得到异辛酸钠的乙醇溶液； (2) 在0～30℃中，加入乙醇、头孢地嗪酸、三乙胺混合搅拌溶清，脱色，得头孢地嗪酸溶液； (3) 将上述的异性酸钠乙醇溶液与头孢地嗪酸溶液混合，析出头孢地嗪钠固体。 (4) 用无水乙醇和丙酮洗滤饼，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料；过滤干燥。然而在长期的生产实践中，发现制备出来的头孢地嗪钠存在：颗粒比较小、成粉末状；静电大、流动性不好、做试剂时分装困难；且乙醇残留大等缺点。该工艺仍需进一步改进。

过滤洗涤干燥三合一机头孢原料药粉体的制备提纯方法新工艺高纯度头孢菌素类原料药头孢地嗪钠的精制新工艺相比于其他的现有技术方案，具有操作简单、收率高、产品纯度高的优点。新工艺制备的产品具有以下优点：头孢地嗪钠颗粒大小均匀、流动性好，分装容易；溶媒残留低，乙醇残留在0.3％以下，溶媒残留降低90.0％。具体的工艺步骤为： (1) 首先将异辛酸钠溶解于乙醇溶液中，加入少量盐酸，直至溶液PH为6.0～6.5，得到异辛酸钠的乙醇溶液； (2) 常温下，依次将乙醇、头孢地嗪酸、二苯甲酮腙、偏重亚硫酸钠、三乙胺混合，搅拌，直到头孢地嗪酸溶解，得到头孢地嗪酸溶液。用针剂活性炭在0～30℃对头孢地嗪酸溶液脱色。 (3) 对步骤2得到的头孢地嗪酸溶液脱色，再将脱色后的头孢地嗪酸溶液与步骤1得到的异辛酸钠的乙醇溶液混合，搅拌，加入少量盐酸，直至溶液 PH为6.5～7.0，得到头孢地嗪钠晶体的乙醇溶液； (4) 将头孢地嗪钠晶体在无菌级过滤洗涤干燥机采用乙醇溶剂进行提纯工艺。用无水乙醇洗涤滤饼15～20min，抽滤，再用丙酮洗涤滤饼15～20min，抽滤，得到头孢地嗪钠湿料； (5) 利用无菌级过滤洗涤干燥机对头孢地嗪钠湿料进行烘干。在三合一干燥器中抽真空干燥1小时，接着通热水在50～53℃干燥6～8小时，得到水分的重量含量在3.5％以内的头孢地嗪钠成品。

过滤洗涤干燥三合一机头孢原料药粉体的制备提纯方法工艺改进 (1) 设备的设计与装配严格按照国家GMP与美国FDA要求进行，完全符合药品生产工艺要求，系统安全、稳定、可靠； (2) 设备材质严格控制。与物料直接接触的零部件均选用无毒、耐腐蚀的SUS316L材质、PTFE或EPDM密封材料。滤网采用SUS316L金属烧结网，避免产生纤维； (3) 与物料直接接触的设备内表面平整、光滑、无死角，易于清洁和消毒； (4) 设备不对装置之外的环境构成污染，并妥善采取防尘、防漏、隔热、防噪音等措施。全封闭的工作状态，电机、减速机、升降装置不锈钢外罩防护，夹套回流道加保温毡隔热，大大减少热损失以及对外界的影响； (5) 严格采用安全可靠的防爆电器，并设有消除静电的滑轮及其他安全连锁功能、保险装置。 (6) 物料、溶媒、氮气等所有管道设计无死角、盲管，设备表面均经机械自动精细抛光或点解抛光，设备内表面Ra≤0.4，外表面Ra≤0.8； (7) 搅拌轴和侧出料阀杆装由金属波纹管保护； (8) 可取出的旋转清洗喷淋球，用于在线清洗； (9) 干法双端面机械密封，氮气保护与冷却，可进行在线检漏。 (10) 粉尘捕集器可CIP，旋转接头可在线检漏。