代谢工程师有一个问题：细胞是自私的。科学家们希望利用微生物生产用于工业应用的化合物。微生物更喜欢专注于自己的生长。
Kristala L. Jones Prather '94 设计了一种工具，可以同时满足两个相互冲突的目标。她的代谢阀就像一个火车开关：它可以感知细胞培养何时复制到足以维持自身，然后将代谢通量(分子在通路中的运动)重新定向到合成所需化合物的轨道上。结果：更高的产品产量和足够的细胞生长，以保持培养物的健康和生产力。
马里兰大学生物工程教授威廉·E·本特利 (William E. Bentley) 一直关注普拉瑟 (Prather) 的工作超过二十年。他将阀门称为“工程中的一项新原则”，他预计这将在研究界受到高度重视。Bentley 说，它们消除瓶颈的能力对于那些试图合成有用数量的特定分子的人来说非常重要，以至于“在许多情况下，它可能会决定它是否成功。”
Prather 是麻省理工学院的 Arthur D. Little 化学工程教授，在合成生物学和代谢工程的交叉领域工作：在这个领域，科学而不是艺术模仿生活。在她对微生物(主要是大肠杆菌)进行编程以生产可用于包括能源和医药在内的广泛领域的化学品的更大目标中，阀门发挥了重要作用。她通过观察大自然可以做什么来做到这一点。然后她假设在战略性插入的 DNA 的帮助下它应该能够做什么。
“我们正在提高生物系统的合成能力，”普拉瑟说，他于 2007 年进入了麻省理工科技评论的 TR35 名单。 。”
Prather 将她的工作描述为在微生物细胞内创建一种新型化学工厂——一种能够大规模高效生产超纯化合物的工厂。诱导微生物生产所需化合物比依赖传统的化学合成更安全、更环保，传统化学合成通常涉及高温、高压和复杂的仪器，而且通常会产生有毒的副产品。将微生物变成化工厂的想法并不是她提出的，但她的实验室以开发工具和微调流程而闻名，使其高效实用。
这就是她对葡糖二酸采取的方法，它有多种商业应用，其中一些是绿色的。例如，水处理厂长期以来一直依靠磷酸盐来防止管道腐蚀并与铅和铜等金属结合，以免它们渗入供水系统。但磷酸盐也养育了湖泊和海洋中的藻类繁殖。葡糖二酸与磷酸盐的作用相同，但不会滋生那些有毒的花朵。
以通常的方式(通过葡萄糖的化学氧化)生产葡糖二酸是昂贵的，通常产生的产品不是很纯，并且会产生大量危险废物。Prather 的微生物工厂以合理的成本生产高纯度且不含有毒副产品的产品。她于 2011 年共同创立了初创公司 Kalion，将她的微生物工厂方法付诸实践。(Prather 是 Kalion 的首席科学官。她的丈夫 Darcy Prather '91 是其总裁。)
该公司正在斯洛伐克进行大规模生产，有几个潜在客户。虽然其中最大的是石油服务，但“事实证明，以奇妙而古怪的化学作用方式，同样的化合物也用于制药业，”普拉瑟说。例如，在生产 ADHD 药物 Adderall 时需要它。它可用于使纺织品更坚固，从而可以更有效地回收棉花和其他天然材料。
Kalion 的第一个目标是磷酸盐，因为它们具有直接的商业应用。但在她更广泛的研究中，普拉瑟也对石油产生了巨大的影响。为了生产更环保的汽油和塑料替代品，她和她在麻省理工学院的研究小组正在使用细菌来合成通常来自石油的分子。“大局观，如果我们成功了，”普拉瑟说，“我们正在做的是一件一件下架的事情，说‘那不再是由石油制成的。现在是由生物质制成的。'”
从东德克萨斯到麻省理工学院
普拉瑟出生于辛辛那提，在得克萨斯州朗维尤长大，背景是油田泵和井架。她的父亲在她两岁前就去世了。她的母亲在威利学院工作，这是一所历史悠久的小型学校——2004 年，她自己在那里获得了学士学位，普拉瑟很快补充道。
作为她高中的第一位有色人种毕业生，普拉瑟对她所在州以外的学术和职业机会只有模糊的想法。大三的时候，大学宣传册充斥着家里的邮箱，她向历史老师寻求建议。“数学是我高中时最喜欢的科目，我喜欢化学，”普拉瑟说。老师告诉她数学加化学等于化学工程，如果她想成为一名工程师，她应该去麻省理工学院。“麻省理工学院是什么?”普拉瑟问道。
社区中的其他人也没有得到更好的消息。当时的德弗里理工学院(DeVry Institute of Technology)是一所盈利性学校，学术声誉不佳，校园遍布全国，在电视上投放了大量广告。当她告诉人们她要去麻省理工学院时，他们认为这是马萨诸塞州的 DeVry 分校。“他们很失望，因为他们认为我会做伟大的事情，”普拉瑟说。“但在这里，我要去这所贸易学校当水管工的助理。”
1990 年 6 月，普拉瑟来到校园参加 Interphase，这是一个由麻省理工学院少数民族教育办公室提供的项目。普拉瑟说，Interphase 旨在简化新生的过渡，“改变了游戏规则”。该计划向她介绍了一群持久的朋友，并使她熟悉了校园。最重要的是，它灌输了信心。来自一所没有 AP 课程的学校，普拉瑟担心起步会落后。当她发现自己知道 Interphase 数学课上的材料时，这才松了一口气。“当我感到无聊时，我想，'我属于这里，'”她说。
作为一名本科生，Prather 接触了生物过程工程，该工程使用活细胞诱导材料发生所需的化学或物理变化。当时，科学家们将这一过程开始的细胞视为固定的东西。普拉瑟对这样一个想法很感兴趣：你不仅可以设计过程，还可以设计细胞本身的生物学。“复制、剪切和粘贴 DNA 的方式吸引了我喜欢数学的那部分人，”她说。
普拉瑟决定在
企业界将降低她的学术生涯被托付给现实世界无关紧要的风险。
1994 年毕业后，普拉瑟 (Prather) 在加州大学伯克利分校获得博士学位，她的导师是化学和生物分子工程教授杰伊·凯斯林 (Jay Keasling)，他处于合成生物学新领域的前沿。在伯克利，普拉瑟寻求将 DNA 移入和移出细胞的方法，以优化所需蛋白质的生成。
当时的做法是用大量 DNA 堆积细胞，这反过来又会产生大量蛋白质，从而产生大量所需的化合物。但是有一个问题，住在风景优美的州立公园附近的普拉瑟用当地的比喻来解释这个问题。“我可以在 Blue Hills Reservation 轻松徒步，”她说，“但如果你在我背上放一个 50 磅重的背包就不行了。”同样，过载的细胞“有时会说，'我太累了。'”普拉瑟的博士论文探索了使用较少 DNA 有效生产大量所需化学物质的系统。
在伯克利的第四年，普拉瑟获得了杜邦的奖学金，并前往特拉华州进行她的第一次完整演讲。按照标准的会议实践，她向听众阐述了她研究背后的三个动机。随后，该公司的一位科学家礼貌地向她解释了为什么三人都被误导了。“他说，'你正在做的事情既有趣又重要，但你的动力是你认为在行业中很重要的事情，'”普拉瑟说。“'而且我们只是不在乎这些东西。'”
谦虚的普拉瑟决定在企业界逗留会降低她的学术生涯被委托给现实世界无关紧要的风险。接下来的四年里，她在默克公司的一个团队中开发了制造治疗性蛋白质和疫苗等产品的工艺。在那里，她了解了对杜邦批评家等从业者最重要的项目和问题类型。
默克雇佣了成群的化学家来生产大量用于新药的化合物。当该过程的一部分似乎更适合生物学而不是化学时，他们会将其交给 Prather 工作的部门，该部门使用酶来执行下一步。“它们通常不是很复杂的反应，”普拉瑟说。“将 A 转换为 B 的一步。”
普拉瑟对使用称为代谢途径的反应链不仅执行单个步骤而且执行细胞内的整个化学合成的可能性感兴趣。这项工作激发了她在麻省理工学院最受赞誉的研究，她于 2004 年加入该学院。
寻找生产开关
回到麻省理工学院后不久，这位来自德克萨斯州油田的年轻女子将目光投向了化石燃料及其副产品。她实验室的许多项目都专注于替代石油作为原料。在与麻省理工学院的化学工程师 Brad Olsen '03 和土木和环境工程师 Desiree Plata 博士 '09 的合作中，Prather 正在使用生物质制造可再生聚合物，从而产生更环保的塑料。她的实验室正在研究如何诱导微生物将植物中的糖转化为单体，然后通过化学方法将其转化为聚合物以制造塑料。在塑料的使用寿命结束时，它会生物降解并变回营养物质。普拉瑟说，这些营养物质“会给你更多的植物，你可以从中提取更多的糖分，然后将其转化为新的化学物质，制成新的塑料。”
这些天来，她在优化代谢途径方面的研究吸引了最多的关注——然后她和其他科学家可以利用这些研究来最大限度地提高所需产品的产量。
挑战在于细胞优先使用营养物质(例如葡萄糖)来生长而不是制造这些理想的化合物。细胞的更多生长意味着科学家的产品更少。“所以你遇到了竞争问题，”普拉瑟说。
以普拉瑟公司生产的化学物质葡糖二酸为例，凯斯林说这种化学物质对工业极为重要。(“这些分子的生产并非微不足道，特别是在工业所需的水平上，”他说。)普拉瑟和她的实验室一直在向大肠杆菌中添加三个基因——来自小鼠、酵母和一种细菌，从而能够细菌将一种单糖转化为葡萄糖二酸。但是细菌也需要这种糖来进行代谢途径，分解葡萄糖以养活自己的生长和繁殖。
普拉瑟的团队想要关闭滋养生长的途径，并将糖分转移到生产葡糖二酸的途径中——但前提是细菌培养物已经生长到足以维持自身作为生产化工厂的水平。为此，他们使用了群体感应，这是一种细菌通过这种通信共享有关其菌落中细胞数量变化的信息的通信，这使它们能够协调菌落范围内的功能，例如基因调控。该团队设计了每个细胞以产生一种蛋白质，然后产生一种称为 AHL 的分子。当群体感应检测到一定量的 AHL(培养物达到可持续大小所需的时间)时，它会激活一个开关，关闭作为葡萄糖分解过程一部分的酶的产生。葡萄糖转移到化学合成途径，
Prather 的开关，称为代谢物阀，现在用于利用微生物生产各种所需化学品的过程。阀门根据通路中特定分子密度的变化而打开或关闭。这些开关可以进行微调以优化生产，而不会影响细菌的健康，从而显着提高产量。研究人员的旗舰论文于 2017 年发表在 Nature Biology 上，已被引用近 200 次。此时的目标是扩大规模。
就像普拉瑟在她的研究中使用的许多机制一样，这种开关已经存在于生物学中。例如，资源受到邻近外来细胞威胁的细胞将从生长模式转变为生产抗生素以杀死竞争对手。“制造抗生素等物质的细胞有一种自然的方式，首先自己制造更多，然后将它们的资源用于制造产品，”她说。“我们开发了一种模仿自然的合成方式。”
Prather 的伯克利顾问 Keasling 一直在使用受她研究启发的开关的衍生物。“引导代谢通量的工具——物质通过代谢途径的流动——是非常重要的工作，我认为未来代谢工程师将广泛使用它，”他说。“当 Kristala 发表一些东西时，你就知道它会奏效。”
指导青年科学家
普拉瑟在教学和指导方面获得的认可至少与她的研究一样多。“她非常关心教育，并以一种真正脱颖而出的方式投资于她的学生，”Keasling 说。学生们描述了她的乐观和支持，说她激励而不指挥。“她创造了一个让我可以自由犯错并学习和成长的环境，”Kevin V. Solomon, SM '08, PhD '12，他在 2007 年至 2012 年期间与 Prather 一起学习，现在是化学助理教授和特拉华大学的生物医学工程。他指出，在其他一些实验室，“你有严格的截止日期，要么表现出色，要么吓坏了。”
正是在默克，普拉瑟意识到她是多么喜欢与年轻科学家一起工作——也是在那里她组装了她用来运行实验室的管理工具。因此，例如，她确保了解每个学生对沟通方式的偏好，因为“公平对待每个人并不等同于平等对待每个人，”她说。一对一的会议以几分钟的一般话题聊天开始，这样普拉瑟就可以了解学生的心理状态并确保他们没事。她制定了明确的标准，旨在避免学术实验室常见的预期不确定性。当学生确实提出疑虑时，“重要的是要记录并确认他们已被听到，”她说。
最有效的领导者会模仿他们希望在他人身上看到的行为。Prather 于 2017 年获得了 MIT 的 Martin Luther King 领导奖，她希望她的研究生和博士后能够做出承诺并表现出色，但不会以牺牲他们的身心健康为代价。她不鼓励在周末工作——在生物学可能的范围内——并坚持实验室成员休假。从一开始，她就证明了可以同时进行一流的科学和个人生活。
普拉瑟的两个女儿都是校园里的孩子。当她加入教职员工时，她 31 岁，有一个两个月大的婴儿，她会在她的办公室照顾她的女儿，然后将她留在研究所的新婴儿护理机构。后来，她在办公桌附近摆了一张小桌椅作为游乐区。孩子们陪她出差——普拉瑟和她的丈夫在他们小的时候轮流照看他们——并经常参加他们母亲的晚间和周末活动。普拉瑟回忆说，在 32-123 中，两个孩子都拖着走，并在前排为他们准备了零食。“我的女儿很快就把马力拉酱和她的马苏里拉棒放在地板上，”她说。“在演讲前 15 分钟，我正用手和膝盖擦红酱。”
普拉瑟确实设定了界限。她拒绝了几乎所有周五晚上的邀请，这是家庭时间。每月仅限两次旅行，而且她不会在任何家庭成员的生日或周年纪念日旅行。但她也欢迎学生到她家，在那里她为无处可去的人举办烧烤和感恩节晚餐。“我把它们带进我的家和我的生活，”她说。
当所罗门还是普拉瑟的学生时，她甚至接待了他的父母。在他毕业后，这种热情还在继续，当时他和他的母亲在德国的一次会议上遇到了他以前的教授。“她慷慨地让我妈妈忙个不停，因为她知道我正在建立网络以促进我的职业生涯，”所罗门说。
这是符合普拉瑟优先事项的行为。除了创新、发现之外，她的首要目标是培养独立成功的科学家。“作为科学家，我们所做的最重要的事情是培训学生和博士后，”她说。“如果你的学生训练有素并准备好提高知识——即使我们正在做的事情一无所获——对我来说这就是一场胜利。”
