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真空冷冻干燥技术在生物材料制备中的应用与进展黎先发（西南科技大学材料学院四川绵阳621010）用及发展概况。
真空冷冻干燥技术是将真空技术、冷冻技术和干燥技术结合起来的一种综合性技术，涉及多学科领域的交叉，如真空、传热传质、流体力学、制冷、自动控制、生物工程等专业知识。真空冷冻干燥技术*先应用于军事，如红细胞、血浆、血清、酶制剂、生物细胞、人体组织等的冻干保存，后来广泛应用于食品、饮料、保健品以及生物制品的加工。21世纪，随着材料领域的迅猛发展，真空冷冻技术的应用日趋活跃。由真空冷冻干燥技术制备的超微粉末功能材料如光导纤维材料、超微粉末材料、微波介质材料、磁粉、催化剂等的应用日趋活跃；生物材料特别是生物医学材料如微胶囊制备、药品控释材料、人体组织材料、生物制剂的真空冻干制备应用不断多；同时材料科学、生物科学、生命科学的进一步发展必将带动真空冷冻干燥技术的发展。
1真空冷冻干燥技术基本原理及特点1.1基本原理化学热力学中的相平衡理论是真空冷冻干燥原理的基础。水有固态、液态、气态3种态相，在一定的温度和压力条件下，水的3种聚集态之间达到一定的相平衡，平衡点即为三相点，三相共存时的温度为t =0.0098*C，P=610.5Pa.根据热力学中的相平衡理论，随压力的降低，水的冰点变化不大，而沸点却越来越低，向冰点靠近。当压力降到一定的真空度时，水的沸点和冰点重合，冰就可以不经液态而直接汽化为气体，这一过程称为升华。真空冷冻干燥，就是在水的三相点以下，即在低温（0 *C以下）、低压（610Pa以下）条件下，使制品中冻结的水分升华而脱去的过程，简称冻干。
西南科技大学青年预研基金资助项目（ZK023045）1.2真空冷冻干燥生物材料的制备工艺真空冷冻干燥工艺及装置主要由预冻、制冷系统、供热系统及真空系统等组成，干燥工艺组成如。
生物材料在升华干燥以前，须进行预冻结处理，将含水的制品快速低温冻结使其游离水结晶成固体冰晶，然后在高真空、极低的温度条件下，使制品中的冰晶升华后再除去制品中的部分吸附水，即成为冻干制品。
1.3冻干生物材料的特点真空冷冻干燥制品主要有以下特点：真空冷冻干燥制品在升华干燥过程中，其物理结构不变，化学结构变化也很小，制品仍然保持原有的固体结构和形态；在升华干燥过程中，固体冰晶升华成水蒸汽后在制品中留下孔隙，形成特有的海绵状多孔性结构，具有理想的速溶性和近乎完全的复水性；真空冷冻干燥过程在极低的温度和高真空的条件下进行的干燥加工，生物材料的热变性小，可以*大限度地保证材料的生物活性；经真空冷冻干燥处理的制品，脱水彻底，适合于制品的长期保存。冻干后的固体物质由于微小的冰晶体的升华而呈现多孔结构，并保持原先冻结时的体积，加水后极易溶解而复原，制品在升华过程中温度保持在较低温度状态下（一般低于-25*C），因而对于那些不耐热的物质，诸如酶、抗生素、激素、核酸、血液和免疫制品等热敏性生物制品的干燥尤为适宜。干燥的结果能排出97%99%以上的水分，有利于制品的长期保存。
制品干燥过程是在真空条件下进行的，故不易氧化。针对部分生化药物的化学、物理、生物的不稳定性，冻干已被实践证明是一种非常有效的手段。随着生化药物与生物制剂的迅速发展，冻干技术将越来越显示其重要性和优越性。
2真空冷冻干燥技术在生物材料制备中的应用2.1在生物制剂中应用随着生物技术的高速发展，真空冷冻干燥应用于生物制药，越来越普遍。其主要应用有：多肽蛋白质类热敏性药物的冻干保存，如应用于临床的多肽、蛋白酶、激素、抗生素等；中药有效成分分离提取后的真空冷冻干燥；基因工程药物、干扰素的生产等；血液制品如血浆、红细胞、血清疫苗的冻干保存。真空冷冻干燥技术可以使生物制剂保持原有的理化性质和生理活性，有效成分损失极少，冻干制剂含水极少，易于长期稳定保存；同时冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于重新复水而恢复活性。
韩颖等从正常人中分离出红细胞，以HES和人血白蛋白为保护剂，经真空冷冻干燥得到含水低于6%的冻干红细胞。研究发现，尽管红细胞冻干保存后回收率较低，但仍然具有良好的细胞形态。近年日本学者从纳豆中分离出一种具有溶解血栓功能的蛋白酶，有希望开发成为一种在体内作用时间长的新型溶栓药。它是由一种枯草杆菌发酵大豆后产生的酶经真空冷冻干燥而得，日本称纳豆激酶（Nattokinase）。具体生产方法为：将精选大豆流水浸14h，蒸煮1h，冷却30min，接入含活化枯草杆菌株的菌种，发酵1h，在5°C保持1 2d.用生理盐水浸提后，通过盐析、乙醇沉淀、超滤等技术获得酶，然后进行真空冷冻干燥得到酶粉。
丁二酮是奶制品中重要的挥发性风味物质，而在啤酒、果汁饮料中会引起异味，影响产品质量。因此对双乙酰的测定十分重要。张介驰、蒋定文等从粪肠杆菌中分离出双乙酰还原酶，采用真空冷冻干燥技术，提高酶的活力，并使之易于较长期保存。以双乙酰还原酶和还原型辅酶I（NADH）共固定作为工作酶膜，用Fe2+/Fe和双乙酰还原过程中产生的NAD+/NADH组成双乙酰生物传感器，实现了双乙酰的角燕是一种深海鱼类，从角燕药用部位分离纯化得到的有效成分具有活血化瘀、消肿散结、清热透疹、解毒等功效，经测试其主要活性成分为蛋白质。沈先荣、蒋定文等将角燕用清水清洗干净，匀浆，盐溶液抽提，有机溶剂分级沉淀，分子筛层析，真空冷冻干燥得到了以蛋白质为主要成分的角燕提取物。选用QGY7721人肝癌细胞体外实验模型、小鼠HAC肝癌模型为对象，将提取物用于抗肿瘤效应试验，结果表明角燕提取物对QGY7721肝癌细胞的生长具有显著抑制作用，对小鼠HAC肝癌细胞的生长有显著抑制作用，角燕制剂能明显提高荷瘤小鼠机体的免疫功能，真空冷冻干燥避免了蛋白质有效成分的失活。
一般认为人体中过多的自由基是引起机体衰老的根本原因，也是引发肿瘤等恶性疾病的重要起因。16胡丰林等通过对白僵菌Beauveriasp.的液体培养及生物活性测定，发现该菌代谢产物具有较强的清除人体自由基的活性，他们用甲醇提取出活性成分，并通过两次真空冷冻干燥制备出在一般色谱条件下保持结构稳定的具有清除自由基的生物活性的干物质。
真空冷冻干燥脂质体毫微粒制备方面具有无比的优越性，所得粉末材料具有很好的流动性、分散性、稳定性和较高的药物包裹率，被用于药物载体靶向给药、药物控释等领域，相当部分工作己进入临床阶段。
2.2在生物工程材料制备方面的应用1%的乙酸做成组织匀浆，取其上清液在4°C下离心沉淀，其上清液即为提取的胶原。将提取的胶原按0.3%浓度溶于0.05%的乙酸溶液中，充分搅拌溶解。按胶原净重的9%，将20%的硫酸-6-软骨素C溶液滴加于胶原溶液中，搅拌混匀，经真空冷冻干燥制成0. 3~0.5mm的胶原膜做真皮支架。SD大鼠皮下试验表明，经真空冷冻干燥处理后的胶原膜组织相容性较好，无急性炎症反应，血管化能力较强，可作为真皮支架移植于创面。
角膜是眼球*外层的透明薄膜，厚度仅有0. 58~0.64mm，其结构分为5层，自前向后为上皮细胞层、前弹力膜、基质层、后弹力膜和内皮细胞。徐成海等分析了真空冷冻干燥过程可能对角膜活性的影响。结果认为冻干过程中可能对角膜细胞造成损伤的时间是预冻和干燥两个阶段，通过调整工艺参数，成功冻干出合格的人眼角膜。冻干后角膜有利于长期保存，经生理盐水复水后，变成新鲜角膜相类似的结构。
胶原蛋白-羟基磷灰石复合物被认为是用于骨缺损修补的理想生物医用材料，在其烧结成型前，通常用真空冷冻干燥方法制得含有大量微孔的粉末，这些微孔可为组织生长提供合适的理化微环境，引导骨组织生长，提高与生物的相容性。110史宏灿等由聚丙烯单丝、聚乙丙交酯纤维编织成直管状网管，内壁涂以聚氨酯薄膜和胶原蛋白，外壁采用胶原蛋白-羟基磷灰石多孔状海绵覆盖，设计出新型的人工气管假体。真空冷冻干燥的胶原蛋白-羟基磷灰石海绵特有的三维多孔结构的孔径控制在100~ 200Wm，空隙间相互共通，为细胞的黏附、爬行和组织生长提供了足够的空间。
2.3在生物大分子功能材料制备方面的应用茶多糖（tea-polysaccharide）是茶叶中一类与蛋白质结合在一起的酸性多糖或糖蛋白，具有降血糖、消炎、抗凝、抗血栓等药理作用。周志等将茶叶粉碎，采用微波联合水浴浸提，离心、浓缩、醇析，再经真空冷冻干燥得灰色粗茶多糖粉状物，提取的粗茶多糖采用Sevag法脱蛋白，将体积比4 1的氯仿/正丁醇混合液加入到样品中，混合液与残留蛋白质形成凝胶，离心除去，*后进行真空冷冻干燥，得到灰白色茶多糖。此工艺复杂，但得到的茶多糖纯度较高并且较好地保持了茶多糖的生物活性，这主要归功于真空冷冻干燥这一关键工序。
高吸水材料是20世纪70年代率先由美国农业部北方研究中心开发成功的新型功能高分子产品，其吸水量通常是其自身质量的几十倍到数千倍，根据原料的不同，可分为合成树脂系、淀粉系、纤维素系高分子吸水材料。纤维素是地球上含量*丰富的天然可再生的含多羟基的高分子多糖。基于天然高分子淀粉和纤维素系高吸水材料，在生物降解方面有显而易见的优势，尤其是纤维素类，基于纤维素特有的形态，可以制备粉末状、纤维状及薄膜等多种高分子吸水材料。112李建法等将纤维素研磨，进行微纤化处理，可提高吸水性，漂白硫酸盐浆经微纤化，经真空冷冻干燥，得到产品*大吸水21g/g，吸盐水8g/g的高吸水材料。
*魔芋葡甘聚糖是从魔芋精粉中提取的高附加值多糖。有关资料表明魔芋甘露聚糖具有减肥、降血脂、增强人体免疫及抗肿瘤活性。可以预见在不久的将来，魔芋甘露聚糖在医药领域有大的作为。王照利等通过试验确定了魔芋甘露聚糖湿品的三相点温度，提出了魔芋甘露聚糖真空冷冻干燥工艺的真空度参数和搁板温度参数，为大批量魔芋甘露聚糖真空冷冻干燥生产提供了依据。
维生素E（VE）用于治疗不育、习惯性的先兆性流产，属于抗氧化剂，对烧伤、割伤、防止紫外线损伤有显著功效。但由于VE性质活泼，其制剂稳定性差。续浩等通过在乙醇存在下进行碾磨混合和真空冷冻干燥等工序制得了日环糊精和VE的包含物，大大提高了VE的稳定性114.甲壳糖作为一种天然高分子多糖，作为组织工程支架材料，特别有利于细胞在其表面黏附、生长，且具有较好的加工性能，适合于将其制成膜状、丝状、凝胶状，是一种很有潜力的组织工程材料。115钟桐生等研究了乙烯基吡咯烷酮和甲壳糖在C，引发下，经自由基聚合形成PVP-甲壳糖接枝共聚物，除去均聚物后经真空冷冻干燥得到一种多孔状的生物相容性好、可生物降解、优良的亲水性能的组织工程支架材料。116秦雄等用壳聚糖与胶原蛋白共混交联，在-80*C真空冷冻干燥，制成2cmx2cm厚1mm海绵状膜作为支架构建人工食管。培养的新生牛食管上皮细胞在胶原蛋白-壳聚糖膜表面生长良好，食管上皮细胞-胶原蛋白-壳聚糖复合物植入裸鼠背阔肌表面2周，食管上皮细胞可进一步分化至10层。结果表明高真空冷冻干燥所形成的三维多孔结构的海绵状胶原蛋白-壳聚糖膜是组织工程构建可降解人工食管的优质基质材料。
3真空冷冻干燥在生物材料制备中的应用现状及发展趋势生物材料真空冷冻干燥在原理上与食品的冻干并无区别，只是根据生物材料的制备的苛刻条件形成了许多新的特点。
3.1在真空冷冻干燥设备方面，冻干设备要求生产车间、设备高度无菌化、无尘化1真1空冷冻干燥是粉状和颗粒状生物材料制备的一道关键工序，为确保生物制品特别是医药制品的安全，真空冻干机必须高度无尘无菌，美国FDA（食品药品管理局FoodandDugAdministration）要求药品的真空冷冻干燥采用蒸汽灭菌系统以便于控制灭菌操作的温度、压力、时间，保证灭菌彻底、无死角。
3.2生物材料冻干工艺的发展较慢生物活性材料的真空冻干一方面要求材料保持特有的功能和活性，另一方面又要求生物制品####安全，对人畜无毒。这就决定了药品、血液制品和生物制品的冻干工艺比较困难。生物制品的冻干工艺应该走向标准化，规范冻干过程中所用的保护剂，提高冻干制品质量。
3.3真空冻干制品价格贵真空冷冻干燥制品设备复杂，能耗高，导致生产成本高，产品价格贵，制约了真空冷冻干燥技术的全面推广应用。
4结语新材料、信息和能源是21世纪的支柱产业，而材料科学、生命科学等都是真空冻干技术的交叉学科。要进一步促进真空冷冻干燥技术在生物材料及其制品中的应用，必须加快生物制品的真空冷冻干燥成套设备的标准化制定工作；在引进生物制品冻干设备的同时，加大自主开发新产品的力度；通过节能降耗，降低设备的运行成本；提高真空冷冻干燥设备运行的可靠性，确保生物制品的安全有效；加快生物材料的真空冷冻干燥工艺的研究和开发工作，扩大应用范围和应用领域。可以预测，随着材料学科、生物学科的进一步发展，真空冷冻干燥技术将发挥越来越重要的作用。
