干燥百科:真空冷冻干燥过程中几个影响因素的探讨

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在生物制品或抗生素制品中，真空冷冻干燥工艺（以下简称冻干工艺）有助于保持药物在生产过程中的稳定性，延长成品的储藏期。冻干工艺通常首先使药液冷却、冻结，然后在此状态下，将药液中的溶剂（水）去除，即在一定的气压下用升华和解吸附的方法，使药品干燥。

冻干工艺已经广泛应用于药物的开发和生物制剂的保存。

以某混合培养基为例：某混合培养基使用VIRTIS真空冷冻干燥机的冻干工艺一：操作步骤：6∶00，开搁板预冻，使搁板温度20℃6∶30，放入物料，使物料温度30℃11∶00，真空度建立，关搁板预冻19∶00，关机，取出物料。

冻干结果： 2000瓶样品经处理后结构稳定，骨架清晰，不吸潮，色泽淡黄，制品满足要求。

但是，同样的样品在同一台机器中用不同的工艺（工艺二）便有不同的结果。工艺二为：操作步骤：搁板空载预冻，放入物料，物料预冻11h后开冷阱，达到 55℃后开真空，在真空达到后一边开加热，一边开预冻，即预冻与冷阱在打开后一直不关闭，直到冻干结束。共计时间约24h.

冻干结果： 2000瓶样品冻干后，有些样品坍塌，呈糖浆状，同时吸潮有些样品底部拱起，半悬于瓶中央，剩余部分的冻干效果也不如工艺一的好。

同样的情况也在枸杞多糖等产品的冷冻干燥过程中出现。据不完全统计，导致这种情况的原因主要是： （ 1）预冻温度， （ 2）水汽凝结器温度， （ 3）真空度， （ 4）制品的温度控制，（ 5）其他（设备故障等） ，而前四个原因占到总下面对上述各个因素分别作一分析探讨。

1预冻温度制品预冻的基本目的是：在水分升华时使制品中的固体颗粒得以固定，以防止制品发生物理和化学反应。由于各种有机物或无机物构胡纲，男， 1978年1月生，工程师。上海市， 200231.

成的液态制品在预冻后通常形成一种共晶状态，因此对于每一种需进行冷冻干燥处理的制品，都应找出其相应的共晶点温度，即制品中结构水冻结时的温度，而预冻温度也要求低于共晶点温度。如果没能确定制品的共晶点，则在该制品呈冻结状态时很可能有某些物质仍处于液态。这些少量的液体将与悬浮固体颗粒发生反应，影响*终的脱水干燥效果。另一方面，预冻温度低于制品共晶点过多也无必要，因为这会大大降低冻干的经济效益。*佳的升华状态取决于能否恰当地保持制品中的冰与水汽凝结器中的冰之间的蒸汽压力差。参阅表1如果某制品的共晶点温度为 4℃，当将其冷冻至 30℃时，其*初的蒸汽压为38. Pa，若取水汽凝结器温度为 40℃，对应的蒸汽压为这样两者的*终蒸汽压差为25. 234Pa.如果将该制品的预冻温度提高至 10℃，对应的蒸汽压为259. 935Pa，而水汽凝结器温度仍为 40℃，则压力差将提高至247. 059Pa.显而易见，此时的升华速率将显著提高。通常，大部分溶液或生物制品有一个从 10℃到25℃的共晶点温度。具体物料共晶点温度参。实际制定工艺曲线时，一般预冻温度要比共晶点温度低5～10℃。

另外，制品的预冻速率对干燥效果也有很大的影响。从冰点到制品的共晶点温度之间需要快速冷却，否则易使蛋白质变质，生命体死亡。快速冷却时晶体来不及生长就被冻结，所形成的晶粒细且数量多。这样的冰晶在升华时速度慢，但干后溶解快，能反映出产品原来的结构反之，缓慢冷却产生的冰晶较大，不利于升华，但干后溶解慢。所以，我们需要试验一个合适的冷却速度，以得到较高的存活率、较好的物理性状和溶解度，且有利于干燥过程中的升华。

2水汽凝结器温度在典型的真空冷冻干燥过程中，制品处于温度、蒸汽压力对照表温度/℃压力/ Pa备注典型物料温度典型冷阱温度升华干燥阶段，单位体积的冰将产生100万单位体积的水蒸气，一般的真空系统不可能处理这么大量的水蒸气。为此，在干燥室与真空泵之间设置了一个水汽凝结器，依靠干燥室箱体与水汽凝结器之间的温差而形成的压力差作为动力，将升华的水蒸气凝结成冰并聚集在水汽凝结器上。它收集水汽的能力是每批冻干制品数量大小的限制性因素。在选择冻干设备时，要注意设备的工作状态参数以及可能遇到的制品*低共晶点温度。在干燥期间，水汽凝结器表面温度至少比干燥箱板层温度低10℃。当冷阱温度在 40℃～ 60℃时，大多数制品都可进行有效的冻干处理。当有特殊溶剂或酸性物质在常规水汽凝结器中不能被凝聚时，需要用复叠式制冷系统将水汽凝结器温度打到 70℃以真空冷冻干燥过程中几个影响因素的探讨下或更低。具体物料所需水汽凝结器温度参见选择物料厚度共晶点温度凝结装置温度干燥时间牛奶尿素血浆血清牛痘苗流感疫苗人组织植物组织3真空度真空系统的作用是排出从干燥室中抽出的不可凝性气体和空气，以建立能保持制品升华速率的真空度。高真空度有效地降低了水蒸气气流的阻力，同时在干燥过程中由于没有空气的存在，也就避免了氧化作用。在大多数的应用中，要实现冷冻干燥，水汽凝结器真空度应抽到3. 5Pa或更低，一般可将干燥箱内压力控如果冻干机带有预冻系统，由于制品在冷冻的搁板上不会融化，所以真空泵只要能在15～30min内将系统的真空度抽到2～7Pa就可以了。若无预冻系统，则真空泵的抽速必须增大，从大气到所需真空度的抽气时间不能超过5min.因此，*经济的设计方案是采用小抽速的真空泵并带预冻系统的真空干燥室。

4制品的温度控制向冻结的制品提供热量是为了补充水蒸气升华所丧失的能量，以维持制品合适的升华温度。产品升华时会受到下列几种温度的限制：（ 1）产品冻结部分的温度应低于产品共晶点的温度 （ 2）产品干燥部分的温度应低于崩解温度或容许的*高温度（不烧焦或性变）（ 3）*高搁板温度[ 6].对冻干过程来说，*重要的参数是制品的温度。因此，必须通过直接或间接的方法对其进行连续不断的显示、记录和控制。

（ a）直接控制：直接测量制品的温度，当其值低于设定值时通电加热，当其值超出设定值时进行冷冻降温。这种方法的缺点在于：因存在着物体温度的自然传递过程，温度测量、控制中的过冲、滞后现象会造成控制状态周期性的变化。

（ b）间接控制：监测、控制冻干过程中的搁板温度并利用时间?温度程序来获得所需的制品温度??这是*佳的控制过程。然而时间?温度程序这种方法需要对产品有大量的经验，这是一种取平均值的统计方法，该法使重复运行的一致性程度很高，这对于生产是非常重要的。

5结束语实践证明，以上四个因素对于选定与优化冻干工艺，提高冷冻干燥速率和产品的冻干效果有着直接的影响。因此，真空冷冻干燥机具有良好的预冻温度、水汽凝结器温度、高真空度和有效的加热温度控制，对于保证和提高冻干质量作用明显，同时还可减少冻干时间，降低运行成本和能耗。

5赵鹤皋，林秀诚。冷冻干燥技术。武汉：华中理工大学出版社， 1990.

6徐成海等。真空低温技术与设备。北京：冶金工业出版